世界关节炎日 | 基因组、蛋白组、表观遗传组联合探索骨关节炎的疾病机理机制，助力新药靶点开发

2022年10月12日是第26个世界关节炎日，目前全世界关节炎患者约3.5亿，亚洲地区每6人中就有1人患关节炎，在我国关节炎发病率约13%。关节炎是最常见的慢性疾病之一，共有100多种类型，其中骨关节炎就是最常见的关节炎之一。

骨关节炎是一种复杂的慢性退行性关节疾病，是衰老过程的一部分。除了滑膜炎症外，它的特征为关节软骨的丧失和退化，导致关节僵硬、肿胀、疼痛和丧失活动能力。严重影响我们的生活质量。目前，骨关节炎发病的原因尚不清楚，但一些因素被认为是影响因素(如衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍、遗传等。)1，2

多组学助力骨关节炎研究新策略

科学研究者们通过使用新的技术，开展了大量的骨关节炎疾病研究（仅2020年4月1日至2021年4月30日期间，共发表了380篇骨关节炎领域相关的遗传学、基因组学和表观遗传学等关键研究）。通过多种组学数据的多维度挖掘，深入理解疾病的机制，将骨关节炎患者精准分类，并更好的指导骨关节炎的治疗方向3。

基因组、蛋白组、表观遗传组 解密骨关节炎分子特征

案例1：慕尼黑工业大学医学院和德国环境卫生研究中心翻译基因组学研究所的科学家们，通过基因组、蛋白组、表观遗传组等多组学分析，对9种人群826,690人(177,517人患有骨关节炎)进行了全基因组关联研究meta分析，在11种骨关节炎表型中确定了100个独立相关的风险变异，其中发现52个新的位点，及77个与骨关节炎相关的高效应基因。

在该项大规模研究中，研究者发现拇指和脊柱骨关节炎的风险变异，并确定了负重关节和非负重关节之间的遗传效应差异；确定性别特异性和早发病年龄骨关节炎风险位点；整合来自患者原发组织(包括关节软骨、软骨下骨和骨赘软骨)的功能基因组学数据，确定高置信度效应基因；提供与疼痛(主要疾病症状)相关表型的遗传相关性的证据，并确定可能与神经过程相关的因果基因。

该项研究发现了骨关节炎疾病过程中关键分子角色，为潜在药物靶点筛选提供了依据。研究成果发表在《Cell》上4。

01 鉴定骨关节炎高置信效应基因

研究发现，研究者比较了完好和退化的软骨下骨组织的基因表达差异和蛋白质丰度差异。通过功能基因组学和计算方法的结合，确定了637个效应基因。针对这637个基因，进一步结合精细定位、eQTL共定位分析、动物模型数据、人类肌肉骨骼和神经表型数据、功能基因组学和因果推理分析，最终确定了77个骨关节炎高置信效应基因。在这77个基因中，有4个为错义变异(VGLL4 rs2276749, CHST3 rs3740129, SMO rs143083812, IL11 rs4252548)，48个为已发表的骨关节炎相关SNV可能的效应基因，此研究为前人的研究成果提供了强有力的新证据，30个基因发现了新的相关信号。

02 骨关节炎药物靶点识别

针对以上发现的637个基因，研究者进一步研究其可药性。其中，205个在药物基因组数据库中。在这些骨关节炎药物靶基因中，有71个基因属于Tier 1，其中有已批准(许可)药物和临床开发中的药物靶标。77个高置信效应基因中，20个基因属于Tier 1 (其中18个在DrugBank中)，其中7个为本研究中发现的新的遗传信号(CHST3、VDR、TNFSF11、IGF1R、NR3C1、CHRM2和NOS3)。

通过基因组研究中国人群膝骨关节炎基因特征

案例2：安徽医科大学第一附属医院研究了中国人群膝骨关节炎（KOA）基因特征，结果发现，rs4867568和rs143383与KOA患病有关，rs4867568基因型与患病的严重程度有关。研究成果发表在《Clinical Rheumatology》上5。

该研究入组了532例原发性KOA患者。其中男215例，女317例，平均年龄58.1±7.2岁。根据KL评分，轻度KOA患者172例(32.3%)，重度KOA患者360例(67.7%)。同时，招募了927名年龄和性别匹配的健康受试者作为对照，研究结果如下：

01 rs4867568和rs143383与KOA患病有关

研究结果发现，在中国人群中，rs4867568和rs143383与KOA患病有关。

注：rs4867568等位基因T和rs143383等位基因C的频率明显低于对照组(rs4867568为31.5% vs. 36.0%， p = 0.01;24.6% vs. 28.7%，对于rs143383 p = 0.02)， OR分别为0.82和0.81。rs1558902等位基因频率和基因型在患者与对照组之间无显著差异。

02 rs4867568基因型与KOA的严重程度有关

其次，研究发现rs4867568基因型与KOA的严重程度有关。

注：重度KOA患者rs4867568基因型TT的发生率明显低于轻度KOA患者(6.7% vs. 12.2%，p = 0.04)。同时，轻度KOA患者等位基因T的出现频率明显高于重度KOA患者(36.3% vs. 29.2%，p = 0.02, OR = 0.72)。rs143383和rs1558902与KOA严重程度无显著相关性。

总结：

• 骨关节炎是个复杂的异质性综合征，其致病机制、新药物靶点筛选等多维度研究还在发展中；

• 对于骨关节炎的研究，推荐采用多组学的方法，可以更全面更精准地找到机制、表型、分型、治疗及预后相关的分子生物学信息；

• 关于样本选择，成对选取（例如，炎性&非炎性），样本类型推荐滑膜及表皮组织。

这些生物信息可能在骨关节炎的致病机制中扮演着重要的角色，为我们更深刻地认识骨关节炎的发生、发展，以及研发新型治疗药物提供线索。序祯达生物为客户提供个性化的基于高通量测序技术的基因组、转录组、表观组、蛋白质组的多组学整体解决方案，提供从方案设计、样本处理、检测及分析的一站式服务，进行基因表达和蛋白表达分析等确定与骨关节炎相关的潜在关键基因，多层面水平了解骨关节炎的分子机制，为筛选骨关节炎的关键基因和治疗靶点提供了极为有效的工具。

参考文献：

1. Chinese Medical Association Rheumatology Branch Guide to diagnosis and treatment of osteoarthritis. Chin. J. Rheumatol. 2010;14:416–419.

2. Qiu G. Osteoarthritis diagnosis and treatment guideline; Proceedings of the Chinese National Symposium on Osteoarticular Trauma; Zhangzhou, China. 14–16 October 2011; pp. 1–2. (In Chinese)

3. D.A. Young, M.J. Barter, J. Soul. Osteoarthritis year in review: genetics, genomics, epigenetics. Osteoarthritis and Cartilage. 2022;30(2):216-225.

4. Lee, Joyce B.J. van Meurs, et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021; 184(18): 4784–4818.

5. LiY, LiuF, XuX, ZhangH, LuM,GaoW, et al. Anovelvariant near LSP1P3 is associated with knee osteoarthritis in the Chinese population. Clin Rheumatol 2020;39(8):2393e8.

6. Osteoarthritis year in review 2021: biology. Osteoarthritis Cartilage. 2022; 30(2):207-215.