世界淋巴瘤日｜基因变异分型推进“弥漫性大B细胞淋巴瘤”精准治疗

即将到来的2022年9月15日是第19个“世界淋巴瘤日”。 淋巴系统是由淋巴管道、淋巴组织和淋巴器官组成，具有抵御病原体的免疫防御功能。目前，淋巴瘤发病率有逐年上升的趋势，全球每年有数十万人死于淋巴瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤 (Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL) 是淋巴瘤大家族的一个分支，也是我国人群中最常见的淋巴瘤类型。

序祯达具有多样化的多组学分析平台以及丰富的生信分析经验，对于不同类型的DLBCL可以综合多组学数据，将DLBCL划分为不同的亚型，结合DLBCL亚型与用药指导间的关系，推进DLBCL精准治疗。

不同亚型的DLBCL具有不同类型的基因变异

DLBCL是原自B细胞的一种恶性淋巴瘤，以往人们根据基因表达谱的不同，将DLBCL分成三种亚型：激活的B细胞样 (Activated B-Cell like, ABC)，生发中心B细胞样 (Germinal-Center B-cell–like, GCB)，未归类 (Unclassified)。其中，Unclassified在DLBCL中的比例为10%-20%[1]。

这种分类仅仅依据基因的表达量，不能揭示DLBCL的病因，对于患者的精准治疗存在局限性。这里介绍一篇来自NIH的Schmitz等在《N Engl J Med》上发表的文章[2]，该文章收集了574例来自DLBCL患者的组织切片 (已知这些样本所属的分型信息：ABC、GCB、Unclassified)，对这些切片进行转录组和外显子组测序。Schmitz等试图从基因变异的角度对DLBCL进行重新分型，以利于DLBCL的精准治疗。

Schmitz等发现，不同亚型的DLBCL具有不同类型的基因变异。例如，BCL6 fusion在Unclassified中出现的频率较高 (超过30%，图1A)，EZH2 mutation与BCL2 translocation在GCB中出现的频率远高于Unclassified和ABC (图1B)。CD79B mutation与MYD88L265P mutation在ABC中出现的频率远高于Unclassified和GCB (图1B)。

这些结果表明，根据基因表达谱对DLBCL进行分型与基因变异存在关联，预示存在依据基因变异对DLBCL进行分型的可能。

图1: 基因变异在不同亚型的DLBCL中占比不同

根据基因变异对DLBCL进行分型

进一步，Schmitz等通过生信分析根据基因变异将DLBCL分成四种亚型，分别是MCD (based on the co-occurrence of MYD88L265P and CD79B mutations), BN2 (based on BCL6 fusions and NOTCH2 mutations), N1 (based on NOTCH1 mutations), EZB (based on EZH2 mutations and BCL2 translocations)。在574例样本中，257例样本 (占比44.8%) 可以定位到4种亚型中的某一种(图2A)。

根据基因变异得到的4种分型与根据基因表达谱得到的3种分型存在关联。例如，MCD和N1在ABC中频率很高 (分别为96%和95%)，EZB在GCB中的频率很高 (88%)，BN2在ABC和Unclassified中的频率较高 (分别为41%和40%)。考虑到肿瘤异质性，根据基因变异得到的4种分型仅能解释根据基因表达谱得到的3种分型的41.7%-48.9% (图2B)。例如，在115例Unclassified中，4种分型占比41.%，高达58.3%的样本不能由这4种分型解释，说明存在未被发现的能够引起DLBCL的因素 (图2B)。

Schmitz等也对属于四种分型的样本的基因表达值进行了比较，发现不同的分型调控的信号通路有所不同。例如，IRF4 Dn-1在EZB中高表达，说明EZB通过调控B细胞分化来影响DLBCL的病状 (图3)。

图2: 基因变异分型在DLBCL中的占比分布

图3: 不同的基因变异分型调控不同的信号通路

基因变异分型推进精准治疗

为了探讨根据基因变异得到的4种分型与药物疗效之间的关系，Schmitz等从574例样本中选取了接受过R-CHOP或者CHOP-like化疗的119例样本 (这119例样本可以定位到4种亚型中的某一种)，然后对这119例样本进行生存分析。结果显示，EZB和BN2患者的生存期显著高于MCD和N1的患者，说明R-CHOP或者CHOP-like化疗对于EZB和BN2患者更加有效 (图4AB)。这些结果说明，基因变异得到的分型可以用于患者的用药指导，从而实现个体的精准治疗。

图4: 不同的基因变异分型对同一种药物有不同的疗效

Schmitz等从基因变异的角度将DLBCL分成了4种亚型，这种分型是对以往的根据基因表达谱对DLBCL进行分型的重要补充，这4种亚型对化疗药物显示出不同的疗效，启发人们可以根据这4种亚型进行用药指导和个体精准治疗。