大规模家族WGS分析，揭示自闭症发病机制

自闭症是一种以重复刻板行为、社交能力障碍以及兴趣狭窄为主要表现的神经发育障碍。目前，已经发现了数百个与自闭症有关联的基因，但是这些基因在不同的自闭症患者间往往存在较高的异质性，这就使得明晰自闭症发病机制存在较大的困难。

序祯达具有多元化测序服务及丰富的数据分析经验，可以为基于家系及种族的大规模WGS研究提供从实验设计到结论剖析的整体化服务，提供数百个基因的基因分型，根据这些分型结果可以揭示基因的遗传规律，从而更好揭示观察到的表型结果，助力探究自闭症发病机制。

多位点变异加重自闭症症状

在自闭症中存在multiplex和simplex之分，multiplex是指一个家庭(一般指父母和子代两代人)中2人及2人以上是自闭症患者，simplex是指一个家庭(一般指父母和子代两代人)中仅1人是自闭症患者。multiplex和simplex所引起的自闭症发病机制迥异，鲜有研究在收集样本时能够兼顾multiplex和simplex[1]。下面介绍一篇来自华盛顿大学医学院和中南大学联合发表的文章[2]，他们通过大规模队列研究(样本包含了multiplex和simplex)，为自闭症研究提供了新的知识。

该研究共收集了578份DNA样本以进行全基因组测序，这些样本来自180个家庭(每个家庭至少采集3份DNA，子代(该子代为自闭症患者)的DNA和父母的DNA)。通过生信分析，共找到了可能与自闭症有关的111处位点变异(63处为SNVs/indels，48处为CNVs)。不同患者间变异位点几乎没有交集，说明自闭症发病机制异质性很高。

另外，该研究根据自闭症患者的临床症状将这111处位点变异分成三大类，CR(clinically relevant，临床相关)，PDR(potentially disorder-related，潜在的与紊乱相关)，without CR and PDR(与临川及紊乱都不相关)。结果显示，40.8%的自闭症患者有CR和PDR变异，在这些自闭症患者中24.1%的患者有多位点变异(即2处及2处以上的位点变异，图1a)。

图1 自闭症患者的基因变异数目影响自闭症症状

智力测试的结果显示，多位点变异患者的智力更低(图1b)，更加容易产生智能障碍(图1c, 图1d)。拥有多位点变异的患者中，大部分有2处位点变异，少部分有3处位点变异(BK219和BK381两个家庭的子代有3处位点变异，图2)，这些结果说明多位点变异加重自闭症症状。

图2 自闭症患者一般有2-3处位点变异，且多数变异为de novo变异

父母的基因变异不一定传递到子代

在检测到的111处位点变异中，大多数变异是de novo(即该变异是在子代中新出现的，而在父母那里没有该变异)，从父母那里遗传的基因变异较少(图2)。在27个属于multiplex类型的家庭中，没有1个家庭有这样的情况，即父亲或者母亲的变异能够遗传到所有的子代中，即使有些父亲或者母亲的变异是纯和变异。例如，对于BK-599家庭而言(图3)，在5个子女中，2个儿子2个女儿获得父亲的变异，但是有1个儿子没有获得父亲的变异。孟德尔遗传规律在multiplex类型的变异中似乎不适用，这类变异的遗传可能与个体整体的基因背景有关。这些结果说明父母的基因变异因不一定遗传到子代。

图3 multiplex类型的变异在父母与子代间的遗传

该研究通过大规模家族WGS分析发现自闭症患者发病机制存在高度异质性，多位点变异能够加重自闭症症状。父母的基因变异(与自闭症相关)遗传到子代是一个复杂的过程，不遵循孟德尔遗传规律，即使父亲或者母亲的纯和变异也不一定遗传到子代。这些研究结果更新了自闭症的认识，为后续自闭症研究提供了极具意义的参考价值。

参考文献：

[1] Fischbach et al, The Simons Simplex Collection: a resource for identification of autism genetic risk factors, Neuron, 2010, 68:192–195.

[2] Guo et al, Genome sequencing identifies multiple deleterious variants in autism patients with more severe phenotypes, Genet Med, 2019, 21:1611–1620.