客户文章集锦｜序祯达客户高质量文章发表，助力罕见遗传病研究

目前根据医学和遗传学证据表明，罕见遗传疾病已超过7000种。在常规的临床遗传学评估中，患者诊断率仅为50%。通过最初的遗传学评估后未进行分子诊断的患者，诊断率更低。

序祯达技术助力罕见遗传病研究

6月序祯达围绕遗传病诊断技术组织了两场关于医学解读以及遗传病研究专题的直播与客户交流分享，我们提供定制化的多组学解决方案，将基因组、转录组、表观组、蛋白组数据高效整合，充分满足科研人员和药企的研发需求，深入挖掘疾病机理，发现潜在诊断、预防和治疗机会，使罕见遗传疾病患者群体的精准医疗成为可能。

序祯达客户已有多篇罕见遗传病研究应用文章刊于各类顶级期刊。此次公布客户文章集锦中的4篇，接下来我们盘点一下这些高质量文章，恭喜这些研究团队的同时希望能给大家今年的科研规划提供一些思路和灵感。

01

期刊：The Journal Clinical Investigation

影响因子：14.8

作者单位：美国波士顿儿童医院

研究方法：WES、CRISPR/Cas9、ChIP

发表时间：2020年

研究内容：先天性铁母细胞性贫血（CSAs）是一种罕见的遗传性血液疾病，其特征是红细胞线粒体中异常的铁积聚，该疾病由线粒体铁硫簇发生的原发性缺陷引起。HSCB（热休克同源蛋白B）也被称为HSC20（热休克同源蛋白20），编码一个线粒体协同伴侣，是线粒体热休克蛋白A9 (HSPA9)的伴侣。HSCB和HSPA9与谷氧还蛋白5 (GLRX5)一起促进新生的2-铁2-硫团簇向受体线粒体蛋白的转移。HSPA9和GLRX5的突变已被证实与CSA有关。

在此文章，作者确定HSCB也是一个CSA致病基因。作者筛选了基因未明确的CSA患者，并在一名女性非综合征CSA患者的HSCB中发现了一个移码突变和罕见的启动子变异。研究结果发现，HSCB在患者来源的成纤维细胞和改造的具有患者特异性启动子变异的K562红白血病细胞中表达降低。此外，在K562细胞、斑马鱼和小鼠中进行的基因敲除和删除实验表明，HSCB的缺失会导致铁琉簇生物发生受损、红细胞血红蛋白化的缺陷、高铁红细胞的发育，并更广泛地干扰体内的造血。这些结果进一步证实了铁硫簇生物发生在红细胞和造血过程中的作用，并确定HSCB为一个CSA致病基因。

02

期刊：Annals of Neurology

影响因子：10.42

作者单位：湘雅医院

研究方法：WES、CSA

发表时间：2017年

研究内容：2013年，Yuki Hitomi团队在一个家庭中鉴定出TNK2的纯合子变异为三个严重的常染色体隐性婴儿癫痫患者的致病突变。但需要进一步鉴定具有相似表型的个体的纯合子或复合杂合子突变来最终证明其致病。本研究报道了两例相似突变的患者，确定TNK2突变是严重的常染色体隐性婴儿癫痫发作的遗传原因。

03

期刊：NPJ genomic medicine

影响因子：8.6

作者单位：加拿大多伦多病童医院

研究方法：WGS

发表时间：2016年

研究内容：先天性畸形是婴儿死亡的主要原因之一，发育障碍对儿童、其家庭、卫生保健系统和社会产生深远的不利影响。先天性畸形和神经发育障碍的一级临床诊断标准是通过染色体微阵列分析(CMA)技术检测拷贝数变异(CNVs)，以及通过特异性基因测序，寻找较小的插入缺失(indels)和单核苷酸变异(SNV)突变。但与CMA和其他检测相比，全基因组测序(WGS)可以捕获所有类别的遗传变异，更加全面。

在本项前瞻性研究中，研究者利用WGS并综合医学注释，对100名儿童患者进行评估，并将诊断结果与标准基因检测进行比较。通过WGS检测，34%的病例中发现了符合临床诊断标准的遗传变异，是CMA的诊断率的4倍以上(8%;P值= 1.42E−05)，是CMA +靶向基因测序的诊断率的2倍以上(13%;P值= 0.0009)。WGS鉴别出所有CMA检测到的罕见且具有临床意义的CNVs。在26例患者中，WGS检测到显性(63%)或隐性(37%)的indel和错义突变。同时，研究者发现4名受试者至少有两个与不同遗传疾病相关的基因发生突变，其中2例携带致病CNV和SNV。在检测WGS后再增加主要结果之外的医学上可操作的次要结果后，38%的患者将受益于遗传咨询。因此，与传统基因检测相比，WGS方法可以显著提高诊断率，并缩短进行基因诊断所需的时间。

04

期刊：Frontiers in Cellular Neuroscience

影响因子：5.5

作者单位：法国艾克斯马赛大学

研究方法：WES

发表时间：2020年

研究内容：婴儿癫痫伴迁移性局灶性癫痫(EIMFS，以前称为婴儿期恶性迁移性局部癫痫)是一种早期癫痫性脑病(EOEE)，与多灶性放电和严重的精神运动迟缓有关。EIMFS由遗传导致，主要由KCNT1基因的de novo突变引起，KCNT2基因突变较少。KCNT1和KCNT2分别编码钠依赖性电压门控钾通道KNa的KNa 1.1 (Slack)和KNa 1.2 (Slick)亚基。

本研究中报道了KCNT2的两个新的de novo截断突变: 在1例EOEE(可能是EIMFS)患者中发现移码突变(p.L48Qfs43)，该突变位于位于KCNT2的N端结构域；在典型的EIMFS患者中发现无义突变(p.K564∗)，该突变位于位于KCNT2的C末端，这两种突变显著影响KNa功能，它们使异质通道的整体电流密度下降了25% (p.K564 *)和55% (p.L48Qfs43)。本研究进一步证实了KCNT2突变对EOEE的影响，并对严重KCNT2相关癫痫表型中异聚KNa通道的作用提供了新的见解。这可能对未来治疗的制定有重要的影响。