上海九院张志愿院士团队联合序祯达于BMC Medicine发表关于“高通量药物筛选+高通量测序”在头颈肿瘤转化的研究成果

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)激活会使细胞周期失调，进而令细胞持续性增殖，是导致肿瘤发生发展的重要原因。其中CDK4/6是CDK家族中的关键蛋白，也是重要的用药靶点。2015年，全球首个CDK4/6抑制剂，辉瑞的哌柏西利（Palbociclib）获得FDA批准上市用于晚期乳腺癌治疗。

研究发现，HPV阴性头颈鳞癌患者多存在CDK4/6的过度激活，可见CDK4/6抑制剂应也可用于此类患者的治疗，但在临床试验中发现，其单药疗效欠佳，因此亟需探索新的联合用药策略或寻找更加有效的用药生物标志物。

高通量药筛结合多组学分析 助力临床个体化用药生物标志物发现

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔医学重点实验室张志愿院士团队在BMC Medicine上在线发表：Palbociclib-based high-throughput combination drug screening identifies synergistic therapeutic options in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma。针对目前头颈肿瘤临床试验中CDK4/6抑制剂疗效不佳等问题，研究团队探索了基于CDK4/6抑制剂的联合用药策略，为后续个体化治疗方案的制定和临床试验提供重要依据。上海序祯达生物科技有限公司（以下简称“序祯达”）为该研究提供全外显子和转录组测序服务及数据分析的技术支持。

研究结果

研究首先对CDK4/6抑制剂Palbociclib在头颈鳞癌中的单药疗效进行表征。发现CDK4/6抑制剂Palbociclib对HPV阴性头颈鳞癌的疗效有限，且长期用药后存在复发耐药现象。

在体外头颈鳞癌细胞系中对162个FDA批准的常用抗肿瘤药物与CDK4/6抑制剂进行药物联合筛选，其中PI3K通路抑制剂，EGFR抑制剂，MEK抑制剂等与CDK4/6的联合效果最显著。该研究收集了尽可能多的样本，并进行了体内外实验，发现在PIK3CA异常的头颈鳞癌模型中，CDK4/6抑制剂与PI3K抑制剂的联合效果相比于PIK3CA 野生型头颈鳞癌更为明显。

同时，相比于目前临床正在开展的CDK4/6抑制剂联合铂类或西妥昔单抗，CDK4/6抑制剂联合PI3K的效果更佳。转录组数据分析发现，PI3K抑制剂可以显著减弱CDK4/6抑制剂诱导的RRM2依赖的上皮间充质转化。

综上，该研究提供了一套完善的基于CDK4/6抑制剂进行药筛的数据集，并确定了PI3K抑制剂是HPV阴性头颈鳞癌中与CDK4/6抑制剂联合的最佳搭档，研究成果还在携带PIK3CA突变的病例中得到了验证。这一系列工作为进一步拓展CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂联合治疗HPV阴性头颈鳞癌的临床试验提供了理论基础。

序祯达生信负责人王佳伟表示：

序祯达很荣幸为上海九院张志愿院士及其团队的重要研究提供支持。我们建立了从基因组、转录组、蛋白质组、单细胞、病原宏基因组、表观组学、免疫组学、肿瘤检测、基因编辑、复杂家系遗传等多样化分析平台，为客户提供各类型人（鼠）样本测序和高级生信分析技术支持。将来序祯达也会通过多组学技术，提供多方位、多角度挖掘新的生物学见解，精准输出客户需求的技术产品，为生命科学和精准医学领域提供全新的探索方向。

注：上海交通大学医学院附属第九人民医院头颈肿瘤科博士生顾子悦，石超吉，李嘉怡为本文共同第一作者。国家口腔疾病临床医学研究中心主任、上海市口腔医学重点实验室主任张志愿院士，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科主任李江教授，上海交通大学医学院附属第九人民医院头颈肿瘤科周榕医师为本文的共同通讯作者。