新药研发风向标！运用多组学技术立体剖析肿瘤致病分子机制

多组学是一种联合基因组、转录组及蛋白组等多维度角度的分析方法，多组学的特点就是联合，不同组学之间数据相互弥补，能够发现更多单一组学未发现或遗漏的信息，同时也能够去除单一组学带来的不可靠信息，全面了解基础研究，临床诊断及药物研发等领域中多层面的相互关系。随着高通量测序技术的发展，组学研究不断深深入，对于肿瘤这类分子机制复杂的疾病，多组学也可以很好地解读肿瘤分子图谱。

序祯达作为中国领先的多组学研究和临床服务提供商，一直致力于基因组学、表观组学、转录组学、蛋白组学和其他相关服务。序祯达的客户也将多组学研究应用到肿瘤的研究中，取得了显著的成果。接下来就给大家展示一下。

1. 多组学测序揭示肿瘤微环境改变对淋巴结外侵袭的影响

2020年瑞金医院赵维莅教授团队在Clinicaland Translational Medicine杂志上发表了成果“Influenceof oncogenic mutations and tumor microenvironment alterations onextranodal invasion in diffuse large B-cell lymphoma”。研究者分析1960例初诊弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuselarge B-cell lymphoma,DLBCL）患者的临床特点，分别对670例和349例患者进行DNA和RNA测序。根据结节受累（extranodalinvolvement, ENI）比较致癌突变和肿瘤微环境改变，并在斑马鱼PDX模型中进行评估。

结果显示，多发性ENI与不良进展、血清乳酸脱氢酶升高、低应答率和不良预后显著相关。淋巴瘤转移骨骼、脾脏、骨髓、肝脏和中枢神经系统是独立的不良预后因素。多发性ENI患者中发生MYD88突变，并与CD79B、PIM1、TBL1XR1、BTG1、MPEG1和PRDM1的突变同时发生，且与骨、肾/肾上腺、乳房、睾丸、皮肤和子宫/卵巢的转移相关。在肿瘤微环境变化方面，与无ENI和单ENI的患者相比，多发性ENI患者调节T细胞(Treg)的招募活性更高，但细胞外基质编码基因表达更低。Treg细胞招募活性升高与B2M、SGK1、FOXO1、HIST1H1E和ARID1A的突变相关，并与骨髓和甲状腺的转移相关。此外，MYD88、PIM1、TBL1XR1、SGK1、FOXO1、HIST1H1E和ARID1A的突变与主要MHCI类表达的降低有关。斑马鱼模型进一步揭示了MYD88突变与肾脏和性腺转移的关系，以及B2M突变与骨髓的转移之间的关系，CXCR4表达上调与骨髓转移有关。

以上结果显示DLBCL患者会出现不同的基因突变和肿瘤微环境的改变。因此，深入探索DLBCL的分子机制将有利于出现ENI的DLBCL患者的治疗。

图1患者选择及方法流程图

2. 多组学测序检测表征揭示肿瘤致病分子机制

2020年瑞金医院瑞金医院赵维莅教授、陈赛娟院士和黄金艳教授团队在Cancercell杂志上发表成果”Genomicand Transcriptomic Characterization of Natural Killer T CellLymphoma”。研究者对128例新诊断的自然杀伤T细胞淋巴瘤(NaturalKiller T Cell Lymphoma,NKTCL)活检样本进行了多组学研究，包括基因组测序（WGS/WES）,拷贝数变异（CNV）和转录组测序（RNA-seq）。根据基因组结构变异和EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)序列确定了NKTCL的3个不同分子亚型，这些亚型在细胞起源、EBV基因表达、转录表达及基于天门冬酰胺疗法和靶向治疗的反应有显著不同。因此，研究者发现EBV相关治病机理和潜在的NKTCL临床方案。

图2方案流程展示图

3. 多组学测序发现全新的肿瘤免疫逃逸机制

2022年上海科技大学仓勇教授团队在NatureCommunications期刊上发表研究成果“Tumorevolution selectively inactivates the core microRNA machinery forimmuneevasion”。该研究通过结合肿瘤的免疫逃逸追踪和体内、体外CRISPR文库筛选、验证，从肿瘤进化的新颖视角提供了全新的肿瘤免疫逃逸机制；揭示携带ANKRD52、AGO2等miRNA机器核心组分基因突变的癌症患者，可能不会很好地响应免疫检查点抑制剂的治疗，为接受免疫治疗的患者提供更准确的分群依据；并且为解决肿瘤免疫治疗耐药性提供新的研究切入点。

图3miRNA机器调控肿瘤免疫模型图

以上展示了序祯达部分客户利用多组学测序的研究成果，序祯达也在不断完善技术平台和提升联合分析能力，为多组学研究提供更优质的服务，目前序祯达能提供的多组学服务如下，如有需求，欢迎洽谈。

参考文献：

[1] Shen R, Xu PP, Wang N, Yi HM, Dong L,Fu D, Huang JY, Huang HY, Janin A, Cheng S, Wang L, Zhao WL.Influence of oncogenic mutations and tumor microenvironmentalterations on extranodal invasion in diffuse large B-cell lymphoma.Clin Transl Med. 2020 Nov;10(7):e221.

[2] XiongJ, Cui BW, Wang N, Dai YT, Zhang H, Wang CF, Zhong HJ, Cheng S,Ou-Yang BS, Hu Y, Zhang X, Xu B, Qian WB, Tao R, Yan F, Hu JD, Hou M,Ma XJ, Wang X, Liu YH, Zhu ZM, Huang XB, Liu L, Wu CY, Huang L, ShenYF, Huang RB, Xu JY, Wang C, Wu DP, Yu L, Li JF, Xu PP, Wang L, HuangJY, Chen SJ, Zhao WL. Genomic and Transcriptomic Characterization ofNatural Killer T Cell Lymphoma. Cancer Cell. 2020 Mar16;37(3):403-419.e6.

[3] Song TY, Long M, Zhao HX, Zou MW, FanHJ, Liu Y, Geng CL, Song MF, Liu YF, Chen JY, Yang YL, Zhou WR, HuangDW, Peng B, Peng ZG, Cang Y. Tumor evolution selectively inactivatesthe core microRNA machinery for immune evasion. Nat Commun. 2021 Dec1;12(1):7003.