抓准SLE患者病因，把“战狼”之路走得宽又稳

5月10日是第19个“世界狼疮日”，系统性红斑狼疮（SLE）是一种造成全身不同组织慢性发炎的系统性自身免疫疾病，亦被成为“不死的癌症”、“蝴蝶病”。对于这类复杂疾病，序祯达能够在多组学数据基础上对SLE不同病程阶段的患者进行分析，帮助临床科研领域明确SLE的复杂病因，充分将生物医学研究结果纳入临床上有用的工具和干预措施，为疾病的致病机理以及精准防控提供崭新的治疗思路。

狼疮病因及治疗方法的进展

系统性红斑狼疮（SLE）患病率在全球不同的国家或地区的差异较大，目前全球范围内估计SLE最高患病率大约为每10万人中有241人，在我国大陆地区境内，SLE患病率约为每10万人中有30-70人，其中，女性患者占绝大数（超过90%患者为女性）。其致病机理为患者自身的免疫系统攻击自身组织，在受影响的器官中引起广泛的炎症和组织损伤。该疾病会影响关节、皮肤、大脑、肺、肾和血管等器官的正常生理机制。SLE患者通常会出现多种症状，包括疲劳、皮疹、发烧以及关节疼痛或肿胀。

随着近几十年来，因为自体免疫系统失调的诊治水平的提高，SLE患者的生存寿命已大幅度延长。根据近期临床研究显示，SLE患者的5年生存率已从20世纪50年代的55%左右，提升到90年代的超过90%，但近年龄，生存率的提升已经逐渐趋于稳定而达到某种瓶颈（高收入国家近年来5年生存率为95%，中低收入国家5年生存率为92%）[1]。SLE的严重程度因人而异，可以是轻型不太影响日常生活，也有严重到危及生命。目前医疗干预和生活方式的改变可以帮助控制它，但由于无法完全治愈，所以一旦罹患此疾病，则会影响患者一生的生活，因此进一步明确SLE的病因，就会是成为未来临床研究的首要任务。从目前的各种医学及基础科学研究中认为该病与环境、遗传和激素因素有关[2]（图1）。

图1:多重因素导致SLE的患病且影响多重器官

多种基因的多态导致SLE的易感性

SLE为一种多重因素造成的复杂疾病，根据人类孟德尔遗传数据库（OnlineMendelian Inheritance in Man®）所提供的信息，有许多种基因的多态（singlenucleotide polymorphism,SNP）与SLE的易感性有关（图2）。其中位于6号染色体的主要组织相容性复合体（majorhistocompatibility complex，MHC）的基因群的SNP所产生的人类淋巴球抗原（humanlymphocyteantigens，HLA）为最早被发现与SLE的发病有关。这类基因的编码蛋白对于调节免疫细胞之间的信息传递扮演了重要的角色，并影响免疫系统活化机制。目前已经有研究显示在伊朗的SLE患者的基因组中发现，HLADQB1基因的变异与HLADQ6基因的多态(*0601–*0609)有高度并存的相关性[3]。

图2:OMIM数据库中目前所列出与SLE易感性有关的基因

根据目前的多项研究，与SLE易感性相关的多态大致上可基于其所在基因的编码蛋白的功能类型，包含了细胞素、趋化因子、粘附因子、抗氧化因子、细胞凋零及DNA修复系统的功能蛋白及部分非编码RNA。细胞因子是可溶性糖蛋白，该因子透过各种细胞的自分泌/旁分泌的机制参与白细胞的生长和迁移，其中IL-1、IL-4及IL-10等基因的多个SNP被认为与SLE的发病有关。而Osteopontin(rs1126616CT)、MMP-2（p.Gly1575Ala）、PON1(55M/M)等基因型分别为近年来发现的趋化因子、粘附因子及抗氧化因子的类型中与SLE易感性有高度相关的变异。甚至在调节免疫细胞凋零以及负责修复DNA的基因或其编码蛋白里，含有特定核苷酸的基因序列（如：FASLC-844T）或氨基酸序列（如XRCC1Arg/Gln）也被研究发现与SLE的易感性有关[表1]。另外，也有一些编码蛋白的表达量差异（CD34与UMCP-1）也与SLE易感性有关，且无法排除这些表达量的差异与基因组上未发现的SNP有关。虽然在这些免疫调节关联基因上已有许多SNP被发现与SLE的发病有关联性，然而这些多态的引发SLE易感性的分子机制则仍待进一步的功能学研究。

表1:多种基因的多态与SLE的易感性高度相关[4]

多个环境因子可能引发SLE易感个体发病

越来越多研究结果表明，SLE风险可能与接触部分（有机）溶剂、住宅和农业所使用的杀虫剂或与常年接触重金属和空气污染有高度相关。另外，紫外线、某些病毒或病原的感染以及部分疫苗的接种也因为零星案例被怀疑与SLE风险有关。暴露于特定环境中而引发SLE的关联性机制可能是因该环境因子所导致的表观遗传修饰而导致的特定基因表达的改变而引发的氧化应激增加或全身性炎症相关细胞因子上调或影响部分荷尔蒙的分泌,而暴露环境因子导致SLE的引发的证据已经由多个动物模型的观察实验中被证实，在这些动物实验中也观察到一些在免疫细胞调节中可能引发SLE的相关信息传导的通路被活化[5]。在这些环境因素中，除了信息传导通路活化或是表观遗传学的证据外，分析这些环境因素的关联性的直接证据往往需透过大量的队列研究来取得，然而在以往的临床研究中，这些队列的研究并未取得足够多层面的数据来分析这些环境因素导致的因果关系。

图3:各种可能引发SLE的环境因子

举例来说，爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barrvirus ，EBV）的感染已经在动物实验中证实，其病毒在宿主中所表达的EBVnuclear antigen1（ENBA-1）蛋白上的PPPGRRP氨基酸序列可以被宿主的免疫系统辨识后所产生的抗体被证实会辨识宿主自己基因组中的双螺旋DNA（double-strandedDNA,dsDNA），并且该病毒的感染会引发各种免疫相关细胞素的异常上调，并进一步促进淋巴细胞产生抗ENBA-1的抗体，因而在分子机制上可以解释可能引发SLE的关联性[6]（图4）。然而，由于引发SLE的环境因子众多，因此导致在做大型队列研究时，EBV于SLE的相关性就难以被证实[5]，同时，EBV的感染也并非百分之百会造成SLE，这当中还可能牵涉到是否诱发了特定的细胞素的活化以及EMBA-1对于抗体产生后是否进一步使免疫抑制机制失调等影响，因此要明确这些环境因子所造成的机制仍需要研究单位再进一步的收集各种维度的数据进行研究。

图4:爱泼斯坦-巴尔病毒引发SLE的可能机制

结论

如前所述，SLE的成因之所以不够明确是由于过往的研究往往受限于技术局限性而只能从单一层面的因素去分析，或是只能针对具有有2-3个遗传或环境因素的患者与对照进行共队列研究。然而这些研究往往无法在基因组、转录组、蛋白组及宏基因等联合多组学的多个层面进行联合分析，举例来说，针对EBV感染的SLE患者需要进一步明确是否具有特定基因的SLE易感相关的SNP来找出其EBV感染对其产生能辨识自身DNA抗体的分子机制，并可联合血液以及发炎部位的转录组学或蛋白组分析来进行SLE的病程研究分析，通过明确SLE的病因，或许可以突破现有的诊断及治疗方案的瓶颈，并找到根治SLE的方案。

参考文献

2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南中华内科杂志, 2020,59(03) : 172-185.

George C. Tsokos, M.D.Systemic Lupus Erythematosus. N.Engl.J.Med.2011.365:2110-2121.

Lee, Y. H., Harley, J. B., Nath, S. K. CTLA-4 polymorphisms and systemic lupus erythematosus (SLE): a meta-analysis. Hum. Genet. 116: 361-367, 2005.

Meisam Gachpazan , Iman Akhlaghipour , Hamid Reza Rahimi , Ehsan Saburi , Majid Mojarrad , Mohammad Reza Abbaszadegan and Meysam Moghbeli. Genetic and molecular biology of systemic lupus erythematosus among Iranian patients: an overview. Autoimmunity Highlights (2021)12:2

Christine G. Parks, Aline de Souza Espindola Santos, Medha Barbhaiya, and Karen H.Costenbader. Understanding the role of environmental factors in the development of Systemic Lupus Erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017 June ; 31(3): 306–320.

Melissa E. Munroe1, Jourdan R. Anderson, Timothy F. Gross, Laura L. Stunz, Gail A. Bishop and Judith A. James. Epstein-Barr Functional Mimicry: Pathogenicity of Oncogenic Latent Membrane Protein-1 in Systemic Lupus Erythematosus and Autoimmunity. Front. Immunol., 03 February 2021

https://www.omim.org/entry/152700?search=systemic%20lupus%20erythematosus&highlight=erythematosus%20lupus%20systemic