为爱护罕，关注血友病，关爱所有“玻璃人”

2022年4月17日是第34个“世界血友病日”，序祯达可提供科学合理的早期干预分析结果及精准医学解读，为血友病的临床提供治疗思路。接下来就跟着小编一起推开罕见病与世界的隔窗，走进那被大多数人遗忘的殿堂，和大家聊一聊血友病的预防和治疗研究进展。

大多少数血友病患者所罹患的是X染色体遗传的单基因遗传罕见病，据目前数据统计，影响着全世界大约21万人[1]，主要是甲型血友病（HaemophiliaA）和乙型血友病（HaemophiliaB）；而其他如丙型血友病属于症状轻微的常染色体隐性遗传的疾病或非遗传性的血友病则只占极少数的病例。本文仅针对常见的甲型血友病及乙型血友病的当前研究进行探讨，此2种血友病的致病机制是由于编码凝血因子Ⅷ(F Ⅷ) 和凝血因子Ⅸ（FⅨ）的基因突变，导致凝血因子FVIII和FIX蛋白的表达量和/或与其他蛋白质的交互作用功能下降，因而导致下游的“凝血瀑布“（clottingcascade）无法进一步活化凝血信号通路[图一]。血友病基因治疗研究进展

图1.凝血级联过程的起始和扩增

此2类血友病可根据FⅧ及FⅨ凝血因子活性分为严重(<1%的正常因子活性水平)、中度(1-5%)或轻度(5-50%)三个等级[图2]，其致病的严重程度与其所携带的变异（组合）影响下游凝血瀑布信号的程度有关。甲型血友病和乙型血友病有相似的症状，都以出血为特征，缺乏这两种凝血因子会导致关节和软组织的自发出血，这种关节出血最终导致疼痛和致残性血友病性关节病，降低患者的整体功能和生活质量[2]。

图2:血友病依据表型严重程度的分型

治疗伴X染色体遗传的血友病的研究进展

目前治疗血友病的金标准是预防性因子替代疗法，通过静脉注射凝血因子VIII/IX浓缩液，将FVIII和FIX活性提高到可检测水平以上(>1%)，以防止出血[3]。FVIII和FIX蛋白的生物半衰期较短，需要经常输注，每周3次(甲型血友病)或每周2次(乙型血友病)。这种策略通常用于重度血友病患者，但有时也用于中度血友病患者，通常在输注后短时间内将凝血活性恢复到正常范围内[4]。在过去的10年中，由于基因疗法的进步和替代凝血因子的改进，改善血友病患者的治疗方法正在迅速发展。其中包括新型 FVIII/FIX产品、替代疗法、止血再平衡疗法和基因疗法/编辑[5]。

目前，基因治疗已经在一些临床研究上取得了一定的成果。已经报道了在甲型血友病 和 乙型血友病患者 中使用基于腺相关病毒(Adeno-associatedvirus,AAV) 为载体的非插入基因治疗试验，对于非插入基因治疗产品，为避免将来需要再次治疗，必须实现凝血因子转基因的稳定表达[6]。

Pasi 团队报告了15 名接受不同剂量水平的AAV5-hFVIII-SQ单次输注的严重血友病A患者的持久疗效、长期安全性以及临床和生物学结果。评估了长达3 年的FVIII 水平、年度出血事件发生率、FVIII 的使用、安全性、表达动力学和AAV转导的生物标志物。六名参与者中有五名的目标关节出血得到解决。转基因衍生的人因子VIII (hFVIII)蛋白活性反映了天然hFVIII的止血能力。未观察到抑制物发展、血栓形成、死亡或肝功能测试的持续变化。用AAV5-hFVIII-SQ 载体对A型血友病参与者进行基因治疗带来了持续的临床相关益处，出血事件的年化发生率显着降低[7]。

图3已得到批准的血友病A及血友病B的治疗产品

结论

由于血友病是一种罕见的X连锁疾病，目前没有有效治愈的方法。因此，通过婚前检查，遗传咨询等方式了解是否为近亲结婚，家族中有无血友病患者，孕妇是否生育过血友病患儿，孕期是否携带致病突变等，以决定是否进行血友病的遗传检测或对于植入前胚胎进行干预手段。通过孕前的遗传检测，可了解夫妻生育出血友病患儿的风险；而针对已知携带疑似（致病变异）的夫妇，则可能需要进行胚胎筛选或产前遗传诊断来干预，以降低生育出罹患血友病的患儿（若孕妇携带致病变异且怀有男胎，则有50%的机会生育出患儿），透过上述的干预手段，可减少血友病的罹患率[8]。

参考文献：

1.World Federation of Haemophilia. Report on the Annual Global Survey2018. Montreal, Canada: WFH; 2019. http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1731.pdf. Accessed May 20, 2020.

2.Srivastava,A. et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia.2013 Jan;19(1):e1-47.

3.Kempton,C. L. et al. Cellular immune responses in hemophilia: why doinhibitors develop in some, but not all hemophiliacs. J ThrombHaemost. 2005;3(8):1676–1681.

4.Di Minno MND. et al. Ultrasound for early detection of joint diseasein patients with hemophilic arthropathy. J Clin Med. 2017;6(8):77.

5.Tomeo, F. et al. Haemophilia,state of the art and new therapeutic opportunities, a regulatoryperspective. Br J Clin Pharmacol. 2021 Nov;87(11):4183-4196.

6.George,L. A. Hemophilia gene therapy comes of age. BloodAdv. 1,2591–2599 (2017).

7.Pasi,K. J. et al. Multiyear follow-up of AAV5-hFVIII-SQ gene therapy forhemophilia A. N.Engl. J. Med. 382,29–40 (2020).

8.Laurie, A. D. et al. Preimplantation genetic diagnosis for hemophiliaA using indirect linkage analysis and direct genotyping approaches.J.Thromb. Haemost.8,783–789 (2010).