从科学预防到精准治疗，让生命不再惧“帕”

2022年4月11日是第26个世界帕金森病日，今年“世界帕金森日”主题是“防疫抗帕，全程管理”。帕金森病是一种常见于中老年人群的神经系统变性疾病，有数据显示，我国约有300万帕金森病患者，65岁人群中患病率约为1.7％，世界卫生组织专家预测，到2030年，我国帕金森病患者将达到500万。序祯达结合多组学联合分析针对帕金森之类的复杂疾病进行深入研究，基于大数据的整合分析将生物医学研究结果充分纳入临床上有用的工具和干预措施，为复杂疾病的致病机理，精准防控与治疗提供崭新的思路。

在中国古籍中《黄帝内经．素问．至真要大论》记载了「诸风掉眩，皆属于肝。」，其中「掉」是作为「摇」解，是形容肢体的摇摆颤动，是中国古代对肢体震颤的最早记载。在19世纪中叶，英国医生詹姆士帕金森（JamesParkinson，1755-1824）发表了名为《震颤性麻痹》（AnAssay on the ShakingPalsy）的医学论文，描述了六名患者的主要征状，包括震颤、无力、驼背和急促步态等。由于法国的脑神经学家夏尔科（Jean-MartinCharcot，1825-1893）发现并非所有相关的疾病的病人都有震颤的病征，因此他弃用了「震颤性麻痹」的疾病名，并为了表扬詹姆士帕金森的贡献，所以将此病定名为帕金森病（法文Maladiede Parkinson，即英文Parkinson’sdisease）。

然而，肢体震颤并不是帕金森病的唯一主要表征，事实上帕金森病是一种大脑黑质区域（substantianigra）的神经元受损或死亡时，导致一种神经传递物质-多巴胺的分泌量下降，因而导致大脑神经细胞间的信息传导减少，因此出现了一种或多种运动的异常表征，如僵直、运动迟缓、震颤或站姿不稳等（图1）。此外，随着大脑中多巴胺的分泌持续下降或脑部损伤的恶化，会使得帕金森的症状持续恶化，最终导致患者失去行动能力。另外，帕金森病患者也会失去另一种称为去甲肾上腺素的神经递质。这种化学物质是交感神经系统正常运作所必需的。该系统控制身体的一些自主功能，例如消化、心率、血压和呼吸。去甲肾上腺素的损失会导致帕金森病的一些非运动相关症状。部分非运动相关症状会提早在运动症状前出现，因此临床医学上也设计了非运动症状的相关诊断问卷作为早期临床诊断的工具，然而分泌多巴胺的神经元的退化则受到包含遗传、环境与生活习惯的交互影响，因此影响了不同患者的发病年龄、表型差异及病程进展，基于此特性可将帕金森视为一种复杂疾病。

图1:帕金森的表型及5个不同的病程

帕金森已知的遗传因素

流调研究显示欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%，我国65岁以上人群患病率为1.7%，与欧美国家相似[2]。然而，科学界对于遗传因素如何导致帕金森病的机制还无法完全了解。

大约 15%的帕金森病患者有家族史，这些有家族史的病例已知可能由LRRK2、PARK7、PINK1、PRKN或SNCA等基因的突变或尚未确定的基因改变引起的。其中，LRRK2及SNCA基因的致病变异遗传模式为常染色体显性遗传，有趣的事，这2个基因的部分多态(singlenucleotide polymorphism,SNP）也会造成一定的帕金森病罹患风险[3]；PARK7、PINK1和PRKN基因的致病变异遗传模式则为常染色体隐性遗传。上述几个基因的致病变异影响可被视为单基因遗传病类型的遗传因素。另外，有些基因如GBA、UCSHL1基因的多态虽然不会直接导致帕金森，但可能会影响其在家族内成员发病风险的情况，此类遗传因素的影响并非完全由纯粹的遗传因素来决定，无法排除生活环境与个人生活习惯的交互影响。因此在遗传因素的研究上，针对帕金森病的遗传因素研究可大致分类为单基因遗传病及风险遗传因子的两大方向进行研究[4]，以下针对这两个方向进一步说明。

图2:帕金森遗传因素的分类与各种基因的影响

单基因遗传的帕金森病

大约百分5-10的帕金森患者是因为这种单基因遗传所造成的，此类帕金森患者中有约50%的患者会在45岁之前出现表征[5]（大多数的帕金森患者的表征出现在65岁以后），因此说明早发性的帕金森患者的病因与单基因遗传的相关性比较高。

近年来的研究中，也发现越来越多基因可以参与在单基因遗传的帕金森病的病因中，包含早期认定为风险因子的GBA基因也有部分变异[如：c.1226A>G(p.Asn370Ser)]是可被归类为常染色体显性遗传的遗传模式，且

患者的发病时间较晚，其表型会因GBA基因的编码蛋白β-葡萄糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase）的活性下降，而导致溶酶体（Lysosome）的功能异常,因而使神经元的功能损伤，此类的功能异常亦会伴随着路易氏体（Lewybody）的表型发生[5]。而常染色体隐性遗传的PRKN基因的拷贝数致病变异（如：最早被报道的3-7号外显子纯合缺失）则好发于早发的帕金森患者（部分患者可在30岁前发病），该基因的编码蛋白则是在线粒体中作用的E3泛素连接酶（E3-ubiquitinligase），扮演着调节线粒体内功能受损蛋白的讲解，可调节线粒体的功能，一般不会伴随路易氏体（Lewybody）的表型发生[5，6]。

因此上述2个基因的变异与表型的关系中可以看出，不同基因所造成的帕金森表型会有显著的差异，即使在单基因致病变异的影响下，也会有不同的发病年龄或特定表征的差异，主要因素可能在于影响细胞内不同胞器的功能所致，且同一基因不同变异所影响的蛋白功能下降情况，也会造成表型程度的差异。因此即便是单基因引发的帕金森往往也无法视为简单的单基因疾病，而是一种受到多种分子机制调控的复杂疾病。

图3:不同的单基因所引发的帕金森病会有发病年龄及表型的差异

帕金森病的遗传性风险因子

不同于单基因遗传的帕金森症，部分基因的单点多态可能使患者在不同情况下有不同的罹患帕金森的风险。曾经有不同的研究针对不同的环境因子与生活习惯(如吸烟、喝含有咖啡因的饮料、含酒精的饮料、生活在重金属污染区域等)来评估人群中罹患帕金森的风险高低情况[7,8]。而近几年的研究也发现，这些环境因子影响个体是否罹患帕金森病的风险高低与个体本身的部分基因的多态携带情况有关。

举例来说，过去曾经有不少研究发现，曾经吸烟者罹患帕金森病的机率低于未曾吸烟者，而且部分研究认定这是因为尼古丁与神经元内泛素-蛋白酶体系统交互作用的影响[8.9]。在2012年，一个日本的帕金森研究团队针对携带UCSHL1基因的多态（p.Servsp.Ser18Tyr）的相关研究[10]，使用这个基因多态来分析是因为UCSHL1基因的编码蛋白是羧基端泛素水解酶L1(Ubiquitincarboxy-terminal hydrolaseL1),此酶可以将泛素单体化，且此酶的活性在维持突触（synapses）的正常功能中扮演重要的角色。此外，p.Ser18Tyr已经被证实会降低其水解泛素活性的活性，基于尼古丁可能影响泛素系统的理论，这个日本团队针对这个单点多态携带情况与是否曾吸烟进行了一次队列研究。在这个研究中明确发现携带UCSHL1:p.Ser18Tyr纯合多态的个体若曾经有抽烟的习惯会比同基因型未曾吸烟个体罹患帕金森的关联性强度为2.37倍（OR=1.72vs4.08）；而在参考序列或是携带p.Ser18Tyr的杂合多态的个体中是否吸烟与罹患帕金森的关联强度差2.73倍（OR=1.0vs 2.73）[表1]。

因此这个研究反应出被认定为p.Ser18Tyr是1个帕金森病的遗传风险因子，而该变异可能提高帕金森病的罹患率并且无法排除其略微降低吸烟效应的可能性，然而针对这个变异干扰吸烟对泛素化调节的机制还需要进一步研究。

表1:吸烟与否在UCSHL1多态携带者罹患帕金森病的关联性

结论

从以上的叙述来看，多数的帕金森病患者的病因是一种受到遗传因素及环境因素复杂疾病交互影响的疾病[11]（图4），除了少数（～10%）的患者是由单基因致病变异遗传所造成的。然而由于病因的复杂性及许多未知的原因使得帕金森病成为无法预防的疾病，虽然在前言中提到部分非运动症状的提前发生可能可以作为帕金森发病前的征兆，但是这些非运动症状本身有许多也是其他神经退行性疾病的共同征兆，因此，针对帕金森的发病还待更进一步的研究，而针对神经退行性的研究除了依赖传统测序外，也需进一步针对转录组、蛋白组、表观遗传学等多组学领域进行研究，才能找到有用的分子机制来进行预防诊断。

图4:帕金森是多因素造成的复杂疾病

参考文献

https://medlineplus.gov/genetics/condition/Parkinson-disease/# frequency

中国帕金森病治疗指南（第四版）中华神经科杂志, 2020,53(12) : 973-986. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20200331-00233

Do interactions between SNCA, MAPT, and LRRK2 genes contribute to Parkinson’s disease susceptibility? Joanna M Biernacka 1, Sebastian M Armasu, Julie M Cunningham, J Eric Ahlskog, Sun Ju Chung, Demetrius M Maraganore Parkinsonism Relat Disord2011 Dec;17(10):730-6.

Parkinson’s disease: From human genetics to clinical trials. M P. Van Der Brugandrew Singletonthomas Gasser and Patrick. Lewis. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE:Vol7(305);p.305.

Genotype-Phenotype Correlations in Monogenic Parkinson Disease: A Review on Clinical and Molecular Findings. Front Neurol.Guadagnolo D, Piane M, Torrisi MR, Pizzuti A, Petrucci S. 2021;12:648588. Published 2021 Sep 22. doi:10.3389/fneur.2021.648588

Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism.Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S. Nature . 1998;392:605–608.

Parkinson’s Disease and the Environment. Nicole Ball, Wei-Peng Teo, Shaneel Chandra and James Chapman. Front. Neurol., 19 March 2019

Understanding the effect of smoking and drinking behavior on Parkinson’s disease risk: a Mendelian randomization study. Carmen Domínguez-Baleón, Jue-Sheng Ong, Clemens R. Scherzer, Miguel E. Rentería & Xianjun Dong. Scientific Reports volume 11, Article number: 13980 (2021)

Does smoking reduce the risk of Parkinson’s disease through stimulation of the ubiquitin-proteasome system? Mary Ann Chapman. Med Hypotheses.2009 Dec;73(6):887-91.

UCHL1 S18Y variant is a risk factor for Parkinson’s disease in Japan. Yoshihiro Miyake, Keiko Tanaka, Wakaba Fukushima, Chikako Kiyohara, Satoshi Sasaki, Yoshio Tsuboi, Tatsuo Yamada, Tomoko Oeda, Hiroyuki Shimada, Nobutoshi Kawamura, Nobutaka Sakae, Hidenao Fukuyama, Yoshio Hirota, Masaki Nagai & the Fukuoka Kinki Parkinson’s Disease Study Group. BMC Neurology volume 12, Article number: 62 (2012)

Genetic predispositions of Parkinson’s disease revealed in patient-derived brain cells. Jenne Tran, Helena Anastacio & Cedric Bardy. Parkinson’s Disease volume 6, Article number: 8 (2020)