“从天才到智能不足”，病因复杂的自闭症

今天是4月2日，第15个世界自闭症关注日。据资料显示，全球每20分钟就有一个孩子被诊为自闭症。大多自闭儿童都有语言障碍、社会交往障碍和刻板的行为模式等表现，他们就像是一个透明的茧，把自己隔离在世界之外，只活在自己的世界里。他们被所有人亲切地称作“来自星星的孩子”。

广义的自闭症，全称为自闭症谱系障碍(Autism SpectrumDisorder，ASD)是一种影响神经系统发育障碍的多因素疾病，普遍性的表型为无法与他人沟通或有部分沟通障碍，并会做出许多特殊举动（如过动或情绪无法控制等）而导致无法融入社会的情况。ASD的表型诊断包括过去单独诊断的几种情况：自闭症、未特别指明的普遍性发育障碍(PDD-NOS)和阿斯伯格综合症。这些不同的表型情况现在都被称为自闭症谱系障碍。

ASD患者的外貌通常与其他人没有什么区别，但ASD患者的交流、互动、行为和学习方式可能与大多数其他人不同，甚至他们的学习、思考和解决问题的能力（即智商）可以从天才（阿斯伯格综合症）到智能不足（低功能自閉症）。另外，不同患者的表型差异也极大，一些患有ASD的人在日常生活中需要靠亲友的帮助才能独立生活；有些人可能仅仅只是轻度的沟通障碍，表型的差异之大显示出对于不同类型的ASD发生可能是由复杂的遗传与环境因素交互影响所引起的。

图一：自闭谱系障碍共同的表型为与外界沟通有障碍

ASD有多重复杂的致病因素

在2008年，美国疾病控制预防中心(USCenters for Disease Control and Prevention，CDC)当时发现每88名孩童中就有一位自闭症儿童，但在10年后的数据则显示儿童自闭症发生率提高为2008年统计数据的2倍之多[1，2][表1]。由于自闭症相关表型的患儿有逐年增加的趋势，因此ASD的病因研究已是当前相当重要公共卫生议题。目前美国CDC正在开展一项迄今为止最大的研究，称为探索早期发展研究(Study to ExploreEarly Development，SEED)。该研究将会针对多重复杂的致病因素包括了遗传、环境及怀孕期间使用特定药物等因素，来进行各种大规模的研究，以明确不同类型的ASD的成因。由于ASD的成因或多或少有遗传因素的影响，在此我们将进一步针对许多产生天才型ASD患者的阿斯伯格综合症及FMR1突变相关的智能不足型ASD的部分研究来进一步阐述ASD的遗传因素。

表1:ASD在美国发生率逐年提高

阿斯伯格综合症的遗传因素研究

早在2002年，纽约的西奈山医学院的神经精神病学的研究团队就报道了阿斯伯格综合症（Aspergersyndrome,AS）的患者与GABRB3基因的特定位点有关联性[3]，当时因为还未有2代测序的出现，因此无法将整个基因的外显子甚或整个基因的序列以合理的成本测出来，因此缺乏进一步证明该基因的序列与阿斯伯格综合症的关联性，该基因所表达的蛋白质γ-氨基丁酸受体亚基β-3是一种影响神经细胞离子通道的组成部分，其功能会影响神经系统的发育。

在2015年，由ChakrabartiB.所领导的团队进一步分析GABRB3基因的45个多态（singlenucleotidepolymorphism，SNP）与阿斯伯格综合症相关的6种心理学评测分数的相关性，进一步发现3个多态(rs7180158,rs7165604,rs12593579)出现在GABRB3基因上时可能与阿斯伯格综合症的发生高度相关[4]，因此，作者认定这3个多态可能是阿斯伯格综合症的风险因子，然而在过去的研究中报道，GABRB3基因若携带致病变异其实会导致（轻度）智能低下，这与阿斯伯格综合症的典型表型-智力正常或偏高的特征相互违背，因此这些GABRB3基因多态与阿斯伯格综合症的关联性还需要进行进一步的蛋白质功能学及动物实验的相关验证，才能明确GABRB3基因多态对阿斯伯格综合症在分子功能机制的影响。

表2:GABRB3基因多态与阿斯伯格综合症的相关性

与FMR1突变相关的ASD

在遗传病研究领域中与FMR1突变所引起的相关疾病为脆X综合征，此遗传病的患者的病因大多数是因为在FMR1的5‘UTR区域产生大量的CGG重复序列（≥200个重复）后会干扰转录与翻译，因而无法产生可调控两个神经元间突触（synapses）功能的FMRP蛋白[5]。此遗传病与ASD的共同特征为会避免与他人眼神接触、社交困难及过动等表现，同时此遗传病的患者经常伴有智力不足的问题，且此遗传病患者中的3分之一也会被确诊为ASD，因此过去的研究也暗示了FMRP蛋白表达减少可能与ASD的发生有关；在2018年由纽约州立发展迟缓基础研究所团队的研究中发现在特發性和dup(15)/自閉症患者的大腦皮層、皮層下結構和小腦中的部位中的神经元区域中出现FMRP缺乏及神经元萎缩缺损的情况，进一步指出该FMRP蛋白的缺失可能造成ASD[6]。

另外，在去年由中国科学院神经科学研究所的仇子龙博士团队所发表的研究中，利用老鼠模型阐述了FMRP蛋白的稳定性需要透过SENP1的调节[7]，若老鼠的压后皮层（retrosplenialagranular cortex,RSA）无法表达SENP1基因的编码蛋白，FMRP蛋白就无法被desumoylation而导致FMRP的降解，因而导致突触功能异常,进而使神经系统发育迟滞而导致类似ASD的行为，这个研究从老鼠模型解释了FMRP蛋白量的调节机制并提供了FMRP蛋白缺失导致ASD的可能分子机制路径，为FMR1基因与ASD的致病关联性提供了支持的证据。

图2:FMRP的蛋白量下降与ASD的主要表征出现相关

结论

从上述2种类型的ASD的研究说明中可以发现，不同类型ASD的发生原因即使在遗传因素也差异极大，而不同的基因甚或变异类型也会影响ASD的表征，因而导致有的ASD患者在特定领域成为天才但有的ASD患者的表现却是智能不足，此外，有许多基因也被证实与不同类型的ASD有关，然而即使是有遗传因素的影响下，有些ASD也收到后天环境或刺激与遗传因素的交互影响[8]，因此，对于各种类型的ASD需要更近一步的研究，或许才能真正解开ASD儿童患者比例逐年上升的原因。

图3:许多ASD的病因是遗传与环境因素的复杂交互作用的结果

参考文献

Buxbaum, J., Silverman, J., Smith, C. et al. Association between a GABRB3 polymorphism and autism. Mol Psychiatry 7, 311–316 (2002).

Warrier V, Baron-Cohen S, Chakrabarti B. Genetic variation in GABRB3 is associated with Asperger syndrome and multiple endophenotypes relevant to autism. Mol Autism. 2013;4(1):48. Published 2013 Dec 9.

Hernandez RN, Feinberg RL, Vaurio R, Passanante NM, Thompson RE, Kaufmann WE. Autism spectrum disorder in fragile X syndrome: a longitudinal evaluation. Am J Med Genet A. 2009 Jun;149A(6):1125-37.

Wegiel J, Brown WT, La Fauci G, Adayev T, Kascsak R, Kascsak R, Flory M, Kaczmarski W, Kuchna I, Nowicki K, Martinez-Cerdeno V, Wisniewski T, Wegiel J. The role of reduced expression of fragile X mental retardation protein in neurons and increased expression in astrocytes in idiopathic and syndromic autism (duplications 15q11.2-q13). Autism Res. 2018 Oct;11(10):1316-1331.

Yang, K.,Shi, Y.,Du, X.,Wang, J.,Zhang, Y.,Shan, S.,Yuan, Y.,Wang, R.,Zhou, C.,Liu, Y.,Cai, Z. Wang,Y.,Fan, L.,Xu, H.,Yu, J.,Cheng, J.,Li, Fei.,Qiu, Z.* (2021) SENP1 in the Retrosplenial Agranular

CortexRegulates Core Autistic-Like Symptoms in Mice. Cell Rep. 37: 109939.

8.LaurenRylaarsdam and Alicia Guemez-Gamboa*.GeneticCauses and. Modifiers of Autism Spectrum DisorderFront.Cell. Neurosci., 20 August 2019.