跨越肾病认知鸿沟，早期基因诊断尤为重要！

阳春三月，草长莺飞。2022年3月10日，今天是第17个世界肾脏日（WorldKidney Day）踏春而来。本届世界肾脏日的主题是“人人关注肾健康——吾爱吾肾、知识强肾”（KidneyHealth for all—— Bridge the knowledgegap to better kidneycare），共护肾脏健康已成为全球关注的重点问题。

肾病综合症(NS)的主要临床表征是大量蛋白尿、严重的低蛋白血症和水肿。血浆蛋白大量渗漏是NS的主要特点。

肾小球过滤屏障功能障碍造成NS的主要问题，会导致明显的蛋白尿，而蛋白尿就是NS的标志性指标之一。对肾小球疾病领域的不断探索，增加了我们对肾小球过滤屏障的了解。肾小球过滤屏障由三层组成，内到外分别是有孔内皮细胞、肾小球基底膜(GBM)和肾小球上皮细胞（又称为足细胞）。GBM由IV型胶原蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖和几种其他蛋白质构成（图1和2）。

图1:先天性肾病综合症中肾小球过滤屏障及相关蛋白。

发病原因

NS患者一般在胎儿时期或者出生三个月内发病。主要的病因包括遗传或非遗传因素。非遗传因素常见的是感染，例如，梅毒、弓形虫病、先天性风疹、巨细胞病毒和免疫相关的原因（如系统性红斑狼疮）[1-10]（表1）。

表1肾病综合症的病因。

第一个NS特异性基因、编码nephrin的NPHS1于1998年被发现，随后发现NPHS2编码的podocin[4,5]。现已有研究发现与NS有关的基因包括NPHS1、NPHS2、LAMB2、WT1和PLCE1，80%以上的病例都是由这些基因的致病变异造成的（表2）[1,11]。但是大约15%的先天性肾病综合症患儿未能发现NPHS1、NPHS2、WT1和LAMB2中的变异，这表明需要考虑其他基因的突变，或是在有家族史的情况下，若无法检测出以上基因的变异，就需要考虑是否为多基因效应或环境因素所导致的肾病。

表2:导致肾病综合症和相关表型的基因列表。

遗传因素的新发现

近日，印度一名11月大且发育正常的女婴因全身性水肿送医。就诊时患者有眼眶、足部水肿和严重腹水，并且有明显的低蛋白血症和高胆固醇血症。全外显子检测显示ARHGDIA基因Exon6中的纯合错义突变(chr17:g.79826865C>G)导致精氨酸取代甘氨酸(p.Gly168Arg)[12]。

这是在印度发现的首例由ARHGDIA突变导致的肾病综合症，在此之前，还有几例类似患者分别出现在巴基斯坦[13]、摩洛哥和德系犹太人社区[14]。在巴基斯坦的先证者中发现了ARHGDIA基因c.553_555del突变[13]。

研究发现ARHGDIA突变导致Rho-GTP酶过度活化和细胞运动受损。研究人员在先证者的成纤维细胞和敲低RhoGDIα的足细胞中证明了这一结果[13]。敲低RhoGDIα后的小鼠也表现出来明显的肾小球屏障受损表型[14]。

这些结果都证明ARHGDIA突变可能是一个新的NS致病因素。对于造成肾病综合症的病因还需要不断得探索，但是，当前对于患有肾病综合症的患者，早期且精确的诊断可以为后续治疗方法的选择提供依据。

由于NS的遗传异质性，建议使用下一代测序(NGS)或全外显子组测序(WES)[15,16]。如果不能使用这些技术，则可以进行基本的基因筛查，如使用Sanger检测NPHS1、NPHS2、LAMB2和WT1exon8-9，因为超过80％的NS患者是由于这些基因的致病突变造成的[15]。如果家庭中有已知致病突变的家族史，也可以使用单基因检测。同时还应该考虑进行染色体分析或核型分析。

总结

肾病综合症(NS)的主要临床表征是大量蛋白尿、严重的低蛋白血症和水肿。符合相关临床表征的患者建议做全外显子组测序(WES)确定患病原因，超过80%的患者都是由已知相关肾病综合症相关基因包括NPHS1、NPHS2、LAMB2、WT1和PLCE1的致病变异造成的。因此，当前的基因检测可以为肾病综合症的诊断和治疗提供有力的辅助。若未来要进行多基因效应的肾病检测及多重病因的探究工作，仍需依赖各种多组学的技术来探索这些致病因素。

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