警惕“沉默的视力窃贼”——遗传性青光眼研究最新概况

刚刚过去的3月6日是第15个“世界青光眼日”，世界青光眼日是由世界青光眼协会(WGA)和世界青光眼患者协会(WGPA)于2008年共同发起的一项全球性行动，旨在通过对公众“广而告知”的方式增加世界各地人们对青光眼的关注，如何让更多的人认识青光眼这一疾病，进而采取积极科学的措施早期干预它，避免造成视功能损害，基因诊断在临床干预中的作用至关重要！

认识遗传性青光眼

青光眼是一类视网膜神经节细胞退化和视神经轴突进行性死亡，导致不可逆转的视力丧失的眼科疾病，可伴随眼睛凸出、过度流泪和畏光等症状。发生在老年人身上的青光眼与高血压、糖尿病等疾病有关；当疾病出现在40岁之前时，称为早发性/遗传性青光眼。据统计，遗传性青光眼的发病率为0.01%，单眼致盲率为1.7%左右，双眼致盲率为0.3%左右，其危害之大值得我们关注[1]。事实上，遗传性青光眼患者失明的风险与角膜混浊严重程度呈正相关，而通过早期药物或手术干预可以降低眼压，一定程度上减轻致盲程度[2]。

图1.开角（左）和闭角（右）青光眼的眼前节示意图[3]

从分子层面看，引发原发性青光眼的分子机制是多样的，据报道，内质网（ER）应激依赖性UPR信号通路激活与原发性开角型青光眼发病密切相关[4]，如图2。

图2. ER介导的原发性青光眼发病机制[4]

如何精准诊断、预防和控制青光眼导致的视力丧失是每个遗传性青光眼家庭及遗传性青光眼学者所关注的问题。

种族不同、遗传背景不同等导致临床诊断和治疗的差异性。例如不同人种眼睛视盘、视网膜神经纤维层的厚度不同，黑人中央角膜厚度较白人薄。由于角膜薄，测量的眼内压会相对较低，这就导致黑人眼内压容易被低估[5]，部分黑人的真实眼内压可能在通常设定的正常范围之外。

精准诊断方面的新进展

由于不同种族患者之间存在着异质性，对来自Cirrus高清光学相干断层扫描(HD-OCT)设备的数据进行Race-adjusted解释并不是标准做法。

最新研究中，有学者评估了健康的非裔美国人与CirrusHD-OCT规范数据库中视网膜乳头周围神经纤维层(RNFL)厚度的差异。这是一项横断面观察性研究，将原发性开角型非裔美国人青光眼遗传学(POAAGG)研究队列与宾夕法尼亚州费城地区的患者比较。利用年龄分层或线性回归方法，按象限重新分类了RNFL厚度的白-绿-黄-红颜色概率码。将重新分类的色码分布与预期的5%-90%-4%-1%的百分位数和Cirrus机器原始色码的分布进行了比较。发现除鼻象限外，POAAGG对照队列的平均RNFL厚度均小于Cirrus规范数据库。POAAGG队列的原始颜色编码不符合预期分布，白色和红色编码的RNFL测量值比预期的多，绿色和黄色编码的测量值比预期的少。与原始的Cirrus机器相比，使用线性回归重新分类产生的颜色编码最接近预期分布(p=0.09)。该结果进一步证实了非裔美国患者的RNFL存在结构差异。颜色编码的重新分类表明，现有的Cirrus数据库可能不能准确地评估非裔患者的青光眼[6]。上述案例对特定种族人群的先天性青光眼的精准判断具有提示作用。

基因诊断在临床干预中的作用

最近一篇病例报道文章中提到一名早发性青光眼伴色素性视网膜炎的特殊病例。患者15岁，女，其视力下降与双眼眼压升高和前房角镜检角闭合相关，提示遗传性青光眼；此外，她也呈现视网膜血管衰减和视盘苍白，左眼有大面积的凹陷，提示色素性视网膜炎。超声生物显微镜显示睫状体位于前方且没有睫状体沟，光学相干断层扫描显示双侧黄斑囊样浮肿。基因筛查发现CRB1基因复合杂合变异c.2843G>A和c.2506C>A，CRB1是一种与色素性视网膜炎有关的遗传病。基于此，患者接受了常规用于青光眼治疗的小梁切除术以控制眼压，同时局部治疗黄斑水肿[7]。

这个案例说明即使面对年纪尚轻的前房浅患者，对其进行房角镜检查和评估眼压也很重要。此外，该病例还显示基因筛查（如果可用）在阐明复杂疾病诊断过程和向患者及其家属提供有关患者预后和可能的治疗选择的信息方面的重要性。通过基因筛查，家人可以获得视网膜病变的准确诊断，这些信息提示对患者及其兄弟姐妹情况进行随访的重要性，以最大限度地降低继发于青光眼的视神经损伤风险，并正确监测黄斑水肿。综上，基因诊断有助于临床医生及早地做出准确的临床决策。

参考文献

[1]Zhang,H., Cao, K., Jia, H., Li, L., Hu, J., Liang, J., Song, J., Wang, H.,Zhao, A., Duan, X., Fan, S., Wang, F., Su, Y., Ha, S., Duan, X., Yu,J., Zhao, C., Tang, G., Su, Y., Cai, H., … Qiao, C. (2021).Clinical characteristics, rates of blindness, and geographic featuresof PACD in China. Canadian journal of ophthalmology. Journal canadiend’ophtalmologie, 56(5), 299–306.

[2]Alshigari,R., Freidi, A., Souru, C., Edward, D. P., & Malik, R. (2021).Risk Factors for Blindness in Children With Primary CongenitalGlaucoma-Follow-up of a Registry Cohort. American journal ofophthalmology, 224, 238–245.

[3]Wiggs, J. L., & Pasquale, L. R. (2017). Genetics of glaucoma.Human molecular genetics, 26(R1), R21–R27.

[4]Rozpędek-Kamińska, W.,Wojtczak, R., Szaflik, J. P., Szaflik, J., & Majsterek, I.(2020). The Genetic and Endoplasmic Reticulum-Mediated MolecularMechanisms of Primary Open-Angle Glaucoma. International journal ofmolecular sciences, 21(11), 4171.

[5]Racette, L., Wilson, M. R., Zangwill, L. M., Weinreb, R. N., &Sample, P. A. (2003). Primary open-angle glaucoma in blacks: areview. Survey of ophthalmology, 48(3), 295–313.

[6]Addis, V., Chan, L., Chen, J., Goodyear, K., Pistilli, M., Salowe,R., Lee, R., Sankar, P., Miller-Ellis, E., Cui, Q. N., Maguire, M.G., & O’Brien, J. (2022). Evaluation of the CirrusHigh-Definition OCT Normative Database Probability Codes in a BlackAmerican Population. Ophthalmology. Glaucoma, 5(1), 110–118.

[7]Abe, R. Y., Makarczyk, L., Ávila, M. P., & Sallum, J. (2022).Early occurrence of primary angle-closure glaucoma in a patient withretinitis pigmentosa and CRB1 gene variations. Arquivos brasileirosde oftalmologia, S0004-27492022005002207. Advance online publication.