关注耳聋基因筛查，爱耳护耳，聆听美好

2022年3月3日是第23个全国“爱耳日”（EarCareDay），今年的主题是“关爱听力健康，聆听精彩未来。”自确立“爱耳日”以来，社会各界爱耳意识都有所提高，然而耳聋疾病的复杂发病机理和治疗的局限性依然困扰着听障患者和家属。如何及时有效地辨别出耳聋发生的原因，并评估其遗传风险？检测手段变得至关重要。耳聋基因筛查是早期发现听力损失的重要手段！

据统计，全世界每1000名新生儿中有1-3名儿童耳聋患者，在这些病例中，近50%可归因于遗传因素。听力正常的父母也有几率生育听力障碍的孩子。这是由于夫妻双方携带相同耳聋基因的致病或疑似致病变异所致。为了预防儿童耳聋疾病的发生，全国范围内已完成超过900万例新生儿和孕前成人耳聋基因筛查及近26万例孕期妇女的耳聋基因筛查。

听见未来，关注遗传性耳聋基因筛查

遗传性耳聋是典型的单基因遗传病。目前，经过基因疾病关联性量化评估，中等关联性以上的听力受损相关基因共有119个[1]。在近一年中，有越来越多基因被报道可能与听力受损的表型有相关性。以下针对两篇于2021年发表的两个听力受损相关的基因做进一步的说明。

由德国维尔茨堡大学的BarbaraVona团队在2021年1月发表的研究[2]中，通过对一个伊朗近亲家系的变异遗传与表型的关联性分析，发现一个在内耳表达的膜蛋白CLRN2功能可能与听力损伤表型有关联性，这个团队进一步在斑马鱼和小鼠的动物模型中验证了CLTRN2在听力功能的作用。首先，通过全外显子测序在先证者和姐姐鉴定到clrn2的c.494C>A变异，从功能预测来看，该变异影响蛋白功能的机制可能有2种情况：1）基于生物学转录本第494位核甘酸发生胞嘧啶变异成腺嘌呤推测出该蛋白第165位高度保守的苏氨酸被赖氨酸取代(Thr165Lys)，可能导致该位点氨基酸支链电性的改变；2）在外显子边界区发生突变，可能引起2号与3号外显子剪接的机制发生异常。此研究中进一步在COS-7细胞里验证了可能的致病分子机制是2号内含子被保留，而导致了移码效应，导致在蛋白质翻译时，在变异位点的26个氨基酸之后出现终止密码子(Gly146Lysfs*26)。然而早在2019年，哈维尔研究所的MichaelRBowl团队的研究中发现尽管耳蜗感觉毛细胞立体纤毛束的初始形成并不需要CLRN2蛋白，但它对保持正常毛细胞束的完整性和功能至关重要，这个理论暗示了这个基因的功能缺失可能导致的表型是渐进式耳聋的形式。

图一：CLRN2c.494C>A位点的家系基因表型分析

费城宾夕法尼亚大学的DouglasJ. Epstein研究团队于2021年5月在DevelopingCell发表的研究[3]中发现1个与各种癌症致病相关的基因GAS2的功能与耳聋相关，表明GAS2Gas2编码一种细胞骨架调节蛋白，由于支持细胞和Deiters细胞中微管束的紊乱和不稳定，表现出听力损失。GAS2Gas2致病变异降低了支持细胞的刚度，这反过来改变了Gas2突变体的耳蜗微观力学。在GAS2Gas2突变体活鼠耳蜗中测量了对声音的振动反应，发现突变导致其耳蜗不能正常进行波传播和放大，从而发生听力缺陷。

在过往的研究中GAS2蛋白被定义为CASPASE-3激酶的底物，在细胞凋亡过程中发挥调节微丝和细胞形状变化的作用，被报道与多种癌症例如结肠癌，淋巴癌相关，与听力功能的关系有待进一步的研究。

图二：GAS2的细胞骨骼结构调节

结论

虽然与遗传性耳聋（或听力受损）相关的基因已超过100个，但由于仍有许多听力受损的患者未找到导致其表型的变异，因此无法排除仍有新的基因与听力的调控相关，本篇所阐述的两个基因CLRN2及GAS2均表达内耳细胞功能或结构调节相关的功能蛋白，未来针对遗传性耳聋亦可针对这类的蛋白进行发掘性研究来进一步明确遗传性耳聋的遗传因素。

参考文献

1.Marina,T.D., Sarah,E.H., Andrea,M.O., Rebecca,K.S., 2019. ClinGenexpert clinical validity curation of 164 hearing loss gene-diseasepairs. Genet Med. 21, 2239-2247.

2.Barbara,V., Neda, M., Shengjia,Lin., 2021. A biallelic variant inCLRN2 causes non-syndromic hearing loss in humans. Human Genetics.140, 915-931.

3.Tingfang, Chen., Alex,M.R,. Matthew,C., 2021. Cochlear supportingcells require GAS2 for cytoskeletal architecture and hearing. DevCell. 56. 1526-1540.