免疫组库分析(二):TCR预测非小细胞肺癌新辅助免疫化疗疗效

即使对于手术完整切除病灶的早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言,依然存在很高的复发风险。为了能更好的控制复发率,新辅助治疗已经在临床有了广泛运用,然而,新辅助免疫治疗相关的临床试验仍在起步阶段,临床上仍有很多问题亟待解决。序祯达目前已经建立了完善的免疫组库和转录组分析平台,可以为客户提供从临床前研究PBMC细胞和小鼠模型,到临床样本的各类型人/鼠TCR/BCR全长测序与分析服务。利用序祯达成熟的多样化单细胞平台,还可以进行单细胞层面的免疫组库和转录组多组学研究分析。

在标志物的本篇文章中,我们介绍了近期NSCLC新辅助免疫治疗方面的进展,特别是免疫组库作为预后相关研究。

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗

新辅助治疗是指在实施主要治疗(通常为手术或放疗)之前进行的抗肿瘤治疗,包括化疗、放疗、免疫治疗等一系列手段。新辅助治疗可以带来一系列好处:缩小肿瘤体积,降低患者分期;消灭患者体内可能存在的微转移灶,提升患者远期生存获益;使不可手术切除的患者获得手术机会等。

针对非小细胞肺癌的新辅助治疗已有诸多研究,但既往发现单纯的新辅助化疗只能提升5%的患者5年生存率,疗效比较有限[1]。免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中取得显著效果后,大家开始把目光转向新辅助免疫治疗和新辅助免疫和化疗联合治疗。在2020年12月,更是由国内专家牵头,发布了《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识(Expertconsensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lungcancer)》,为临床进行新辅助免疫治疗决策提供了依据[2]。

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图 免疫检查点抑制剂新辅助治疗机制[3]

NADIM研究是一项评估免疫联合化疗新辅助治疗在非小细胞肺癌中疗效的早期研究。研究主要观察纳武利尤单抗联合紫杉醇+卡铂新辅助/辅助治疗可切除III期NSCLC患者的疗效和安全性。2020年公布的研究结果堪称惊艳,主要终点改良意向治疗人群(ITT)24个月PFS率为77.1%,24个月OS率为89.9%。2021年更新的数据显示,36个月和42个月的PFS率相同,均为69.9%,提示在这半年的时间内,无患者出现疾病进展,进一步体现了疗法带来的长期生存获益。

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图 NADIM研究设计

近期NADIM研究发表了进一步的探索性研究数据,通过对患者接受新辅助治疗前后的组织和外周血T细胞受体(TCR)组库进行分析,发现治疗前肿瘤组织TCR的克隆均一性,与患者病理完全缓解率(CPR)相关,前1%频率的克隆占总克隆比例越高,患者获益的可能性越大[4]。

治疗前肿瘤组织TCR克隆均一性与病理完全缓解率相关

免疫治疗中,通常使用PD-L1表达,肿瘤突变负荷(TMB)等指标来评估患者获益的可能性。但这些指标在应用新辅助免疫治疗时是否适用,目前相关研究证据还很少。免疫治疗发挥作用,需要借助激活的细胞毒性T细胞对肿瘤细胞进行识别和清除,因此评估TCR免疫组库的克隆性、多样性、抗原特异性等方面指标具有重要意义。已有研究揭示,TCR分析可作为非小细胞肺癌免疫治疗的疗效预测手段。

在本篇研究中,样本包括接受新辅助治疗前后采集的PBMC样本,患者诊断时采集的肿瘤标本作为治疗前组织样本,手术时切除的肿瘤标本作为治疗后组织样本。样本抽提RNA进行TCR建库测序,最终获得了60例组织数据和65例外周血数据。

数据分析发现,CPR患者相比非CPR患者,治疗前组织TCR克隆均一性显著偏低,而手术组织间没有差异。CPR患者组织的TCR克隆数在治疗后呈下降趋势,而克隆间的均一性上升。进一步分析发现,频率位于前1%的克隆在治疗后,占总体克隆的比例显著下降,提示这部分克隆的变化最为显著。评估治疗前组织前1%克隆在总体克隆中的占比(clonalspace),较高群体的CPR率显著高于占比较低群体,对CPR预测的准确性优于PD-L1TPS和TMB。

外周血TCR的克隆均一性与CPR无相关性。但对外周血中与治疗前组织前1%相同克隆的分析发现,这部分克隆在CPR患者中的增殖程度高于非CPR患者,提示这部分克隆在外周血中也发生了选择性扩增。这种外周血中的免疫监视作用,很可能与患者的高生存率相关。

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图 达到CPR患者治疗前组织TCR克隆均一性显著偏低;达到CPR患者,治疗前组织前1%克隆(TOP1%)在总体克隆中的占比(Clonalspace)显著高于未达到CPR的患者

低TCR均一性样本免疫基因通路激活表达

为了进一步揭示不同TCR克隆影响治疗效果的机制,研究中利用RNA测序数据对样本的基因表达谱进行了分析。治疗前组织中前1%克隆占比较高的样本,与较低样本基因表达谱差异较大。虽然两者免疫细胞构成未显示差别,但克隆占比高的样本,其免疫效应调节,细胞杀伤激活,JAK-STAT受体通路等上调,免疫细胞处于较活跃状态,而这可能直接影响了患者免疫治疗的效果。

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图 治疗前组织中前1%克隆占比较高的样本,免疫效应调节,细胞杀伤激活,JAK-STAT受体通路等表达上调

除了NADIM研究,2021年CheckMate-816等免疫化疗新辅助治疗重磅研究也公布了令人欣喜的数据结果,证实免疫新辅助治疗大有可为,而免疫组库分析作为一类新型标志物也拥有巨大潜力。

参考文献:

NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383(9928):1561-1571. doi:10.1016/S0140-6736(13)62159-5

Liang W, Cai K, Chen C, et al. Expert consensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(6):2696-2715. doi:10.21037/tlcr-2020-63

Topalian SL, Taube JM, Pardoll DM. Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science. 2020;367(6477):eaax0182. doi:10.1126/science.aax0182

Casarrubios M, Cruz-Bermúdez A, Nadal E, et al. Pretreatment Tissue TCR Repertoire Evenness Is Associated with Complete Pathologic Response in Patients with NSCLC Receiving Neoadjuvant Chemoimmunotherapy. Clin Cancer Res. 2021;27(21):5878-5890. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-1200

 

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基因科技基因科技管理团队
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