重磅新发现！Nature: 非整倍体标志物或可指导肿瘤免疫治疗

肿瘤突变负荷（TMB） 作为一个明星标志物近年来被广泛用于免疫检查点抑制剂的疗效研究中，而大量研究显示TMB作为一个独立的标志物还有很多局限性，例如在低肿瘤纯度生物样本条件下容易低估肿瘤突变负荷和亚克隆突变，且不同NGS平台的TMB估计值具有异质性，目前国际上仍缺乏通用的TMB估计值校准标准。近日，两项新的研究表明，肿瘤非整倍体可以作为TMB之外的潜在生物标志物，预测患者对单独免疫治疗或免疫治疗联合放疗的应答。

01 将肿瘤非整倍体作为单独的生物标志物

非小细胞肺癌中高肿瘤非整倍体评分对免疫治疗有更好的响应

第一项研究于2022年11月28日发表在《Nature Cancer》期刊上，该研究团队来自芝加哥大学、西北大学和斯坦福大学，研究重点关注了转移性非小细胞肺癌（NSCLC），使用了37例未选择生物标志物患者的数据，这些患者被随机分配至同步接受或序贯接受放疗和免疫治疗作为一线治疗的研究组。该研究中使用了百时美施贵宝（BMS）公司研制的CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗）和PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗）作为免疫治疗的联合疗法。

基于治疗前和治疗期间肿瘤样本的外显子组测序、RNA测序、免疫特征分析和其他分析以及临床数据，研究团队发现带有特别明显非整倍体特征的NSCLC肿瘤更倾向于对免疫检查点阻断治疗联合放疗产生应答（表1），且同步治疗在增强局部和远端肿瘤应答以及提高一部分肿瘤免疫原性较低且非整倍体评分较高的患者的总生存率方面，优于序贯治疗。

表1. 不同整倍体评分在不同治疗方案下治疗12个月的总生存率

随后，研究团队对来自芝加哥大学的58例转移性NSCLC病例的分析也支持了这些结果。肿瘤非整倍体的增加似乎与患者对免疫治疗联合放疗的应答增强相对应，而在非整倍体较低病例中并未发现这种效应。12个月后，研究人员发现非整倍体评分高于中位数的NSCLC病例的生存率为59%。

02 将肿瘤非整倍体作为肿瘤突变负荷（TMB）补充

低肿瘤突变负荷+高肿瘤非整倍体 = 免疫治疗预后不良

另一项相关研究同样于2022年11月28日发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）上，芝加哥大学的Pitroda及其同事以肿瘤突变负荷（TMB）为背景，分析了非整倍体与临床转归之间的关系。他们的分析受试者包括1660例接受CTLA4抑制剂、PD-1/PDL-1抑制剂或联合免疫治疗的原发性或转移性癌症病例，共涉及10种癌症类型，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胶质瘤、头颈癌以及原发部位不明的癌症。

研究团队发现肿瘤突变负荷较低和非整倍体评分较高的组合似乎与免疫治疗后的不良转归相对应(图1)，而肿瘤突变负荷较高且肿瘤非整倍体评分较高的病例的预后情况并非如此。这预示着，非整倍体评分在泛癌种中可以结合肿瘤突变负荷更加精确地评估病人在接收免疫治疗后的获益情况。

03 高肿瘤非整倍体 在不同癌种中的分布

尽管许多肿瘤类型都会出现非整倍体的增加，但研究人员注意到，非整倍体评分高的肿瘤比例在不同肿瘤类型之间各不相同（图2）。例如，平均而言，乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌的非整倍体评分较高，而头颈部肿瘤和结直肠癌的非整倍体评分往往较低。

以上研究，证明了非整倍体评分升高可作为独立和互补的预测因子，来预测肿瘤突变负荷较低的患者在接受免疫检查点抑制剂疗法（ICI）后的总生存率。与肿瘤突变负荷一样，非整倍体评分可通过常规的肿瘤全景变异分析来计算，这表明该生物标志物可与肿瘤突变负荷一起在现有临床测序基础设施中实施。

04 序祯达生物肿瘤全景变异检测平台 可提供非整倍体数据

序祯达生物的全景变异分析技术可以为肿瘤免疫治疗的早期开发与临床试验阶段提供多种解决方案。全景变异检测平台包含了来自于多家国外知名检测技术供应商以及序祯达自研的捕获及分析技术。根据技术平台的不同，其检测Panel也包含了从120到673个不等的肿瘤相关基因（详见表2）。我们可以根据客户的课题或项目提供符合需求的检测技术，甚至是定制化的方案组合。通过与序祯达生物研发中心的合作帮助客户提升实验效率，提速研发过程。

序祯达生物肿瘤全景变异检测平台可以针对泛癌种进行多种生物标志物的一次性检测，仅需一个样本，便可输出包括 SNV、InDel、CNV、Fusion、TMB、MSI 和HRD在内多个检测分析结果。运用Foundation One, TSO 500以及OncoCODE673这三大Panel技术，检测方案能够在全部基因组范围内覆盖大量探针。与此同时，在数据量足够的情况下，我们可以有效地进行非整倍体检测，从而获得肿瘤非整倍体评分这一极具潜力的新兴标志物数据，结合检测区间的基因突变信息，来帮助研究者和药物开发人员获取更多的信息以进行更深一步的研究。

参考文献：

Spurr, L.F., Martinez, C.A., Kang, W. et al. Highly aneuploid non-small cell lung cancer shows enhanced responsiveness to concurrent radiation and immune checkpoint blockade. Nat Cancer (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00467-x

Spurr, L.F., Weichselbaum, R.R. & Pitroda, S.P. Tumor aneuploidy predicts survival following immunotherapy across multiple cancers. Nat Genet 54, 1782–1785 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01235-4